（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
在遠(yuǎn)離反應(yīng)位點(diǎn)且電性和空間位阻上相似的亞甲基碳上進(jìn)行選擇性的官能團(tuán)化是有機(jī)合成中的一個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)，但由于未活化亞甲基的相似反應(yīng)性，因此開(kāi)發(fā)相應(yīng)的反應(yīng)具有挑戰(zhàn)性。烯烴的遠(yuǎn)程加氫官能團(tuán)化是實(shí)現(xiàn)這一合成目標(biāo)的潛在途徑（Scheme 1A），其可在烯烴上引入一個(gè)氫，并在烯烴遠(yuǎn)端引入一個(gè)官能團(tuán)。通過(guò)鏈行走進(jìn)行的遠(yuǎn)程氫硅化是一種經(jīng)典的反應(yīng)，已知用硼烷以及芳烴或雜芳烴進(jìn)行遠(yuǎn)程氫官能團(tuán)化反應(yīng)。雖然鎳催化的形式遠(yuǎn)程氫芳基化和氫烷基化也有報(bào)道，但具有更多極性X-H鍵的烯烴的遠(yuǎn)程加氫官能團(tuán)化仍不發(fā)達(dá)。目前，通過(guò)將硅烷作為氫化物供體和羥胺酯或二噁唑酮作為胺化試劑，實(shí)現(xiàn)了少量烯烴的形式遠(yuǎn)程氫胺化反應(yīng)（Scheme 1B）。
Hartwig課題組設(shè)想了一種反應(yīng)，其中含有N-H鍵的單一試劑可以引發(fā)烯烴異構(gòu)化并傳遞氨基以形成產(chǎn)物。雖然合成上具有吸引力，但這種反應(yīng)可在多個(gè)內(nèi)部位點(diǎn)生成含有氨基的混合產(chǎn)物。最近，Hartwig課題組（Nature 2020, 588 ,254; Chem. 2022, 8, 532;J. Am. Chem. Soc. 2021, 143,359.）報(bào)道了一種利用2-氨基吡啶催化內(nèi)和末端烯烴的氫胺化反應(yīng)，其中通過(guò)抑制異構(gòu)化從而直接進(jìn)行氫胺化反應(yīng)（Scheme 1C）。近日，John F. Hartwig教授課題組通過(guò)將異構(gòu)化和區(qū)域選擇性N-H加成相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了二取代烯烴的遠(yuǎn)程氫胺化反應(yīng)（Scheme 1D）。其中，通過(guò)調(diào)節(jié)N-H供體的電子性質(zhì)來(lái)延緩遷移插入速率，并調(diào)節(jié)二膦配體的骨架和芳基片段來(lái)促進(jìn)所需的遠(yuǎn)程區(qū)域選擇性氫胺化。化學(xué)加。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以cis-4-辛烯1a與2-氨基-6-氟吡啶2b作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Scheme 2）。當(dāng)以[Ir(coe)2Cl]2（2.5 mol %）作為催化劑，DIP-Ad-SEGPHOS（L14）（6 mol %）作為配體，NaBArF（6 mol %）作為添加劑，在二氧六環(huán)溶劑中90 oC反應(yīng)4 h，可以91%的收率得到產(chǎn)物3ab，選擇性為91%
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。首先，Z-烯烴、E-烯烴和1,1-二取代烯烴，均可以高收率和高區(qū)域選擇性進(jìn)行遠(yuǎn)程氫胺化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ab-3db。其中，含有兩個(gè)潛在的近末端反應(yīng)性位點(diǎn)的烯烴，反應(yīng)僅在位阻較少的位置進(jìn)行選擇性遠(yuǎn)程氫胺化反應(yīng)，如1db。乙烯基芳烴衍生物以及β,γ-不飽和酯，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3eb-3gb，收率為58-83%，選擇性為91->95%。同時(shí)，含有多種適當(dāng)保護(hù)和游離官能團(tuán)的烯烴，如受保護(hù)的胺（3hb，3nb）、受保護(hù)的醇（3ib-3jb）、烷氧羰基（3kb-3ob，3qb-3rb）以及帶有給電子和吸電子的芳烴（3kb-3ob）和雜芳烴（3pb-3qb），均與體系兼容，收率47-92%。并且，氫胺化反應(yīng)也可發(fā)生在含有近端、全取代β-碳的烯烴上，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3kb-3sb，收率為47-84%。其次，烯烴的異構(gòu)體混合物，也可進(jìn)行區(qū)域匯聚性反應(yīng)，可以高收率與優(yōu)異的區(qū)域選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3tb和3ab。此外，該策略還可用于一些生物活性分子的后期修飾，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ub-3xb，收率為58-89%。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者對(duì)氨基吡啶的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 4）。首先，在6-位含有三氟甲基和二氟甲基取代的氨基吡啶（2c-2d），可以高區(qū)域選擇性與高收率獲得相應(yīng)的產(chǎn)物，收率為56-67%。其次，含有鹵素與-OTf取代的氨基吡啶（2e-2h），也以良好的收率進(jìn)行氫胺化反應(yīng)，為進(jìn)一步的交叉偶聯(lián)和SNAr反應(yīng)提供了可能。此外含有一系列適當(dāng)保護(hù)或游離官能團(tuán)的氨基吡啶，如受保護(hù)的醇（2i）、受保護(hù)的胺（2j）、烷氧羰基（2k）、烷基（2l）、芳基和雜芳基（2m-2s），均與體系兼容，收率為46-88%。
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最后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 5）。研究表明，3ab可與一系列硫基、氧基和氮基親核試劑在DMF/120 oC條件下順利進(jìn)行SNAr反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4ab-9ab，收率為72-93%。
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總結(jié)
美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院院士、美國(guó)加利福尼亞大學(xué)伯克利分校勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室John F.Hartwig教授課題組報(bào)道了一種銥催化非活化二取代烯烴與缺電子2-氨基吡啶的遠(yuǎn)程氫胺化反應(yīng)，涉及異構(gòu)化和區(qū)域選擇性N-H加成的過(guò)程。反應(yīng)的關(guān)鍵之處在于，（1）開(kāi)發(fā)的6-位帶有吸電子取代基的氨基吡啶，通過(guò)改變烯烴的氫胺化與異構(gòu)化的相對(duì)速率，提高了對(duì)遠(yuǎn)端位點(diǎn)的選擇性。（2）通過(guò)評(píng)估配體模塊對(duì)反應(yīng)性和選擇性的空間和電子效應(yīng)，開(kāi)發(fā)了一種新型的DIP-Ad-SEGPHOS配體。其次，烯烴的異構(gòu)體混合物，也可進(jìn)行區(qū)域匯聚性反應(yīng)，合成一系列胺產(chǎn)物。此外，通過(guò)后期與多種親核試劑進(jìn)行的親核芳香取代反應(yīng)，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。
文獻(xiàn)詳情：
Senjie Ma, Haoyu Fan, Craig S. Day, Yumeng Xi, John F. Hartwig* . Remote Hydroamination of Disubstituted Alkenes by a Combination of Isomerization and Regioselective N ? H Addition. J. Am. Chem. Soc. 2023 ,
https://doi.org/10.1021/jacs.2c13054
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