情緒化學
孟嬌龍 姜雪峰
（華東師范大學化學與分子工程學院，上海市綠色化學與化工過程綠色化重點實驗室 上海 200062）
“直視百里，處處秋煙，闃寂以思，情緒留連。”情緒這個詞首次出現在南朝·梁·江淹《泣賦》。事實上，情緒在人類誕生的初期就已經形成，其最大的功能就是趨利避害，幫助我們識別危險、躲避風險、應對外來威脅的侵害。當今網絡信息時代，“我emo了”便成了硅基世界情緒的抒發(fā)。
情緒的本質是什么？情緒到底從何而來？筆者將從化學角度來探究其分子的本源和作用關系。我們所感受到的各種情緒——喜怒哀樂愁，從本質上來講都是一種化學體驗，是通過五官感受接收到外部信息后，觸發(fā)生理反應，產生相應激素分子，再通過這些化學物質傳遞我們豐富多彩的情緒（圖1）。
快樂，是生命中最美妙的情緒之一。當我們聽一場沁人心脾的音樂會，和家人愛人牽手漫步，吃一塊美味的巧克力，踢一場酣暢淋漓的足球賽等等，都會讓我們感到快樂。這都源于人體大腦中的快樂激素：多巴胺、內啡肽、血清素和催產素及其衍生物（圖2）。
1 多巴胺
1958年，瑞典科學家阿爾維德·卡爾森（Arvid Carlsson）在兔子身上做相關研究時，意外地發(fā)現多巴胺有控制動作的作用：如果缺少多巴胺，兔子會出現類似于人類帕金森患者的癥狀。他的研究成果使人們認識到帕金森癥和精神分裂癥與病人腦部缺乏多巴胺有關聯(lián)性，榮獲2000年諾貝爾生理醫(yī)學獎[1]。
多巴胺（Dopamine，DA），是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神經遞質。兒茶酚胺是一種含有兒茶酚和胺基的神經類物質，通常是指去甲腎上腺素（NA或NE）、腎上腺素（AD）和多巴胺（DA），這3種兒茶酚胺通常都是由L-酪氨酸為前體轉化得到（圖3）。
生物途徑的第一步，是含有豐富蛋白的食物中2種天然氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸被廣泛吸收；隨后，苯丙氨酸既可以在肝臟中被苯丙氨酸羥化酶氧化轉變成酪氨酸，也可以在多巴胺神經元內被酪氨酸羥化酶轉變成酪氨酸；血源中的酪氨酸被低親和力的氨基酸轉運系統(tǒng)運送至腦內，隨后被氨基酸轉運系統(tǒng)運送至多巴胺神經元內；一旦酪氨酸進入神經元，在細胞質內的酪氨酸羥化酶催化進一步氧化下，便向左旋多巴轉變，這一過程也是多巴胺合成過程中酪氨酸羥化酶調控限速的一步；接下來細胞質內的左旋多巴在芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）的作用下向多巴胺轉變（AADC可使左旋多巴高效脫羧，正常情況下這種氨基酸在腦內的含量水平是低的，而在新紋狀體黑質的正常靶區(qū)是豐富的）；多巴胺是腎上腺素以及去甲腎上腺素的前體物質，多巴胺可在多巴胺β-羥化酶的作用下合成去甲腎上腺素，而去甲腎上腺素又可以在苯乙醇胺N-甲基轉移酶作用下進一步甲基化合成腎上腺素[2]。其中，多巴胺控制著運動、認知、情感、攝食、內分泌調節(jié)等多種功能；如果它的功能失調，會引起認知和行為的功能障礙，導致帕金森綜合癥、精神分裂癥、注意缺陷多動癥等疾病；它還會參與大量神經性疾病、腸道性疾病以及維持正常生理過程的重要神經傳遞。
2 內啡肽
1975年，腦內啡分別由2組研究人員獨立發(fā)現：蘇格蘭的約翰?休斯（John Hughes）和漢斯?科斯特利茲（Hans Kosterlitz）首次在豬腦中發(fā)現α、β及γ3種腦內啡，稱它們?yōu)閑nkephalins（大腦的希臘文衍生而成）；美國的拉比·西曼托夫（Rabi Simantov）和所羅門·斯奈德（Solomon H. Snyder）在牛腦中發(fā)現腦內啡[3-4]。
內啡肽，也叫安多芬或腦內啡，是一種由腦下垂體分泌的內源性多肽化合物，是具有與嗎啡同樣活性作用的神經肽總稱[5]。它能與嗎啡受體結合，產生跟嗎啡、鴉片同樣的止痛效果和欣快感，是天然的鎮(zhèn)痛劑。內啡肽（endorphin）是內（endogenous）和嗎啡（morphine）的縮略組合詞。內啡肽包括α-內啡肽、β-內啡肽、γ-內啡肽、蛋氨酸-腦啡肽、亮氨酸-腦啡肽、強啡肽A、強啡肽B等（圖4-6），都具有很強的類嗎啡活性。
從化學結構上分析，蛋氨酸-腦啡肽的氨基酸序列為酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸的五肽，亮氨酸-腦啡肽的第五個氨基酸不是蛋氨酸而是亮氨酸。α、β、γ-內啡肽分別為16肽、31肽、17肽，前5個氨基酸序列都與蛋氨酸-腦啡肽相同，與β-促脂素（垂體前葉分泌的一種激素，由91個氨基酸組成）的部分序列完全一樣。β-內啡肽，是β-促脂素序列61-91氨基酸殘基，是天然存在的；α-內啡肽是β-促脂素序列61-76氨基酸殘基，γ-內啡肽是β-促脂素序列61-77氨基酸殘基，α-內啡肽和γ-內啡肽均為人工合成的，是細胞外“蛋白分解酶D”切斷后形成。強啡肽A、強啡肽B分別為17肽、13肽，它們的前7個氨基酸相同，前5個氨基酸序列與亮氨酸-腦啡肽相同。這些肽除了具有鎮(zhèn)痛功能外，還具有許多其他生理功能，如調節(jié)體溫、心血管、呼吸功能等。雖然嗎啡能產生與內啡肽相同的止痛效果和欣快感，但嗎啡并不是多肽，屬于阿片類生物堿。當人類進食與繁衍時，大腦中的腦垂體會分泌多巴胺，令人感到快樂；而精神類藥物是走捷徑作弊，直接以生物化學的方式刺激大腦分泌多巴胺，這會令人困于可怕的成癮性快樂。
3 嗎啡及精神類藥物
嗎啡（Morpheus），希臘夢神的名字，是世界上使用量最大的強效鎮(zhèn)痛劑。1806年德國化學家澤爾蒂納首次將其從鴉片中分離出來；鹽酸嗎啡是臨床上常用的麻醉劑，有極強的鎮(zhèn)痛作用，但最大的缺點是成癮性；二乙酰嗎啡即為最初的海洛因，是目前世界上濫用最廣的毒品之一。毒品的歷史悠久：遠在漢代張騫出使西域時鴉片就傳到了中國；三國時名醫(yī)華佗就使用鴉片和大麻作為麻醉劑；公元667年（唐乾封二年），就有鴉片進口的記錄，唐代阿拉伯鴉片被稱為“阿芙蓉”；公元973年北宋印行的《開寶本草》中，鴉片定名為罌粟粟，這后一個“粟”當蒴果解[6]。毒品有多種分類方式，按來源分3類：天然毒品、合成毒品和半合成毒品（圖7）。
天然毒品來源于植物，如大麻葉（大麻）、古柯葉（可卡因）、罌粟果實（鴉片、復合毒品）等；合成毒品，顧名思義完全由有機合成手段制備出來，如苯丙胺類藥物，氯胺酮（K粉），γ-羥基丁酸（神仙水），麥角酸二乙基酰胺（LSD）等；半合成毒品，諸如海洛因（二乙酰嗎啡），可待因。毒品是全人類共同的敵人，觸碰毒品就會打開“潘多拉的盒子”，痛苦與絕望，墮落與沉淪，疾病與死亡將會接踵而至。
4 血清素
血清素（Serotonin），一種神經傳遞物質，也稱5-羥基色胺（5-HT），吲哚類氨基酸衍生物。生物合成途徑是由色氨酸經色氨酸羥化酶催化首先生成5-羥色氨酸，再經5-羥色氨酸脫羧酶幫助脫羧轉化成5-羥色胺（圖8）。
血清素會影響人的食欲、睡眠、性以及情緒，缺乏血清素會焦慮、抑郁和暴力；通過飲食適量提高血清素含量能改善睡眠，讓人鎮(zhèn)靜，減少急躁情緒，帶來愉悅感和幸福感，給人以更多的快樂[7]。許多健康問題與大腦血清素水平低有關，而造成血清素降低的原因有很多，包括工作壓力、睡眠不足、營養(yǎng)不良、缺乏鍛煉以及不良的生活習慣等。當降低到正常數值以下，人們就會出現注意力集中困難，還會伴隨壓力和厭倦感；如果血清素水平進一步下降，就會引起抑郁[8]。平時我們可以多吃一些富含色氨酸的食物，如大豆、雞蛋和雞肉等，以增加大腦中血清素的含量。
女性大腦合成血清素的速率僅為男性的一半，這點可能有助于解釋為何女性更容易患抑郁癥[9]，當然還有飲食和鍛煉習慣的原因。女性血清素缺乏已被認定為一種疾病，數百萬女性正使用百憂解（圖8）等精神類藥物刺激血清素的正常分泌。最近研究發(fā)現，大腦中血清素的含量不僅在抑郁癥患者中較低，即使健康人在寒冷季節(jié)或黑暗環(huán)境，大腦內的血清素含量也會下降[10-11]。因此，多曬太陽，能激發(fā)大腦血清素分泌，讓人有愉悅感和幸福感；另外可以多進食富含Ω-3脂肪酸、色氨酸、鎂和鋅等物質，除巧克力外，梅子、茄子、西紅柿、菠蘿、胡桃等，都有助于血清素的產生[12]。人的腸細胞能生產90%的血清素，因此，邁克·格爾森認為腸子是人的第二大腦[13]。
不難發(fā)現，與血清素化學結構上非常相似的還有另一種激素：褪黑素（Melatonin，MT）。褪黑素是由腦松果體分泌的激素之一，其化學名是N-乙?；?-甲氧基色胺，又稱為松果體素、褪黑激素、褪黑色素，屬于吲哚雜環(huán)類化合物，而血清素正是褪黑素的前體化合物（圖8）。褪黑素合成后，儲存在松果體內，交感神經興奮支配松果體細胞釋放褪黑素[14]。它的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，白天分泌受抑制，晚上分泌活躍。褪黑素有強大的神經內分泌免疫調節(jié)活性和清除自由基抗氧化能力。褪黑素可抑制下丘腦-垂體-性腺軸，使促性腺激素釋放激素、促性腺激素、黃體生成素以及卵泡雌激素的含量均減低，可直接作用于性腺降低雄激素、雌激素及孕激素的含量。
5 雄性激素
雄性激素，通常指睪酮素，又稱睪酮、睪丸酮、睪甾酮，是一種類固醇荷爾蒙（類固醇激素的基本化學結構都是由17個碳原子組成的環(huán)戊烷多氫菲甾體），而睪酮素占所有雄性激素的90%以上。睪酮素由男性睪丸或女性卵巢分泌（腎上腺亦少量分泌），具有維持肌肉強度及質量、維持骨質密度及強度、提神及提升體能等作用。男性睪酮素主要由睪丸間質細胞合成并分泌，受下丘腦-垂體-睪丸間質細胞軸調控。一般而言，一個成年男性每天可以分泌4~9 mg睪酮素。分泌的睪酮素在血清中約98%與血清蛋白結合，僅有2%處于游離態(tài)發(fā)揮生物學活性，直接參與男性第二性征的形成、精子形成及調節(jié)性欲等功能[15]。
從廣義上講，雄激素的種類繁多，如睪酮素（testosterone，T）、雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）、雄烯二酮（androstenedione）、脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA），這些雄激素均為19碳甾體類化合物。睪酮素的生物合成途徑：睪酮素在睪丸內生成，第一步直接由血中攝取膽固醇作為合成前體；由NADPH、氧和細胞色素P450參與，在線粒體的內膜上將膽固醇轉化為孕烯醇酮；第二步是孕烯醇酮通過兩種可能的途徑轉化為睪酮素（圖9）：
第一條途徑是孕烯醇酮在3β-羥類固醇脫氫酶（HSD3B）的調控下，將孕烯醇酮C3位上的羥基氧化成酮，經雙鍵異構化將C5-C6的雙鍵異構為C4-C5雙鍵，從而把孕烯醇酮轉化成孕酮素。而孕酮素在17α-羥化酶（CYP17A1）的作用下在C17位上氧化一個羥基，以及隨后在C17和C20之間將碳碳鍵斷裂，生成雄烯二酮，再經17β-羥類固醇脫氫酶（HSD17B3）的作用，轉化為睪酮素。第二條途徑是將孕烯醇酮C20的羰基α位氧化出一個羥基，受CYP17A1酶的第二次作用斷開C17-C20鍵，再通過兩次還原形成睪酮素[16]。
高水平的睪酮素能更好地為身體塑型，令喉結變大、聲音低沉[17]。睪酮素水平高低與人壽命長短和健康狀況緊密相關：血清中低水平的睪酮濃度會令男性呈現類似女性更年期綜合征癥狀，如抑郁、疲勞、易怒、性欲減退等，通過激素替代治療可以緩解[18]。男性毛發(fā)的生長和雄激素的分泌有著很大的關系，雄激素是男性毛發(fā)的一種“營養(yǎng)劑”，能促進毛發(fā)生長。不過，部分男性因為具有脫發(fā)遺傳傾向，雄性激素分泌過于旺盛，反而會導致頭皮毛囊鈣化或纖維化導致禿頂，醫(yī)學上稱之為雄激素性禿發(fā)，即為“雄禿”[19]。
提起脫發(fā)，最常見的就是脂溢性脫發(fā)，很多人都會聯(lián)系到雙氫睪酮（DHT）（圖9）。睪酮素在5α還原酶的作用下，就會生成活性更強的雙氫睪酮，影響毛囊分化，抑制頭發(fā)生長。醫(yī)學上如何解釋這一現象呢？答案是遺傳基因。也就是說，毛囊受不受DHT影響，看遺傳基因，如果毛囊天生不受DHT影響，那么你不管怎么熬夜、怎么折騰，頭發(fā)還是很好；但如果毛囊天生就容易被DHT侵入，那么即便你小心翼翼，脫發(fā)也會不約而至。DHT是怎么造成脫發(fā)的呢？男性前額、頭頂、后頭枕部上方這些部位毛囊基因不同，對于DHT的抵抗力很差，遺傳基因在青春期后就開始表達，這些部位存在大量的5α還原酶可以使睪酮轉化為DHT，對毛囊產生強大的破壞力導致脫發(fā)。醫(yī)院內分泌科，血清檢測有DHT的檢查項目，可以檢查DHT濃度情況[20]。
6 雌性激素
雌性激素（Estrogen），又稱女性激素，是一類主要的女性荷爾蒙，C18甾體類化合物（圖10）。主要分2類：雌激素和孕酮素。雌激素通常由卵巢的卵泡細胞分泌（胎盤也會分泌雌性激素），在人體內主要以雌二醇、雌三醇和雌酮等3種形式存在。雌二醇在肝臟中滅活，轉化為雌三醇和雌酮，并與葡萄糖醛酸結合后由尿排出。妊娠期間，胎盤可分泌大量雌三醇。雌激素會促進女性附性器官成熟及第二性征出現，并維持正常性欲及生殖功能。哺乳動物還可使排卵后的濾胞變?yōu)辄S體，并能分泌被稱為第二雌性激素的孕酮素（又稱黃體酮、孕酮激素、孕激素）（圖9），具有控制妊娠、哺乳，進一步促進第二性征發(fā)育成熟的功能。
雌激素的合成由一系列酶幫助催化，其中最主要的酶是細胞色素P450酶。人體內，在芳香化酶的參與下，雄性激素可通過多步反應轉化為雌激素。芳香化酶是由細胞色素P450酶與NADPH－細胞色素P450還原酶構成的一種傳遞復合物[21]。芳香化酶是雌激素合成過程中的限速步，能催化雄烯二酮和睪酮不可逆的轉化成雌激素，是雌激素生物合成過程中的關鍵酶[22]。芳構化反應是一種氧化反應，每產生1 mol的雌激素，需要消耗3 mol的NADPH和O2[23]。芳構化酶與雄激素結合后，在氧氣的參與下將雄激素氧化，即將雄激素的α，β不飽和酮氧化芳構化，并斷開C10-C19碳碳鍵，將C3位的羰基轉化為羥基，從而使雄烯二酮和睪酮等雄性激素分別轉化為雌酮和雌二醇[24]（圖10）。
雌激素什么時候分泌，分泌多少，是由大腦的下丘腦指揮，而下丘腦具有調節(jié)情緒的功能。臨床研究表明，一些代謝性疾病的發(fā)生和臨床表現具有性別差異，男性和絕經后的女性更容易發(fā)生代謝性疾病[25-27]，如代謝綜合征、心血管疾病、脂肪肝等。雌激素的主要藥理作用：保護心血管、抗骨質疏松、抑制腫瘤、改善代謝等等。（1）工作壓力大時，神經緊張，情緒異常，會使大腦功能紊亂，引起雌激素分泌水平變化；當雌激素水平升高，會延長雌激素對乳腺上皮細胞的刺激，引起細胞分裂失控誘發(fā)癌變。（2）女性絕經后，體內雌激素水平的顯著下降，帶來血脂、血壓、胰島素抵抗等相關變化。因此在某些情況下，雌激素可以用來治療前列腺癌，還可用作口服避孕藥。
7 避孕藥
避孕藥分為短效口服避孕藥、長效口服避孕藥、長效避孕針劑、緊急避孕藥和折疊外用避孕藥等5種。這些藥物從化學結構上主要分為2類：（1）短效長效避孕藥，一般為雌激素和孕酮素的復方制劑，通過口服藥物升高激素水平，欺騙下丘腦，讓其誤以為“這個月的工作已經完成”，不再分泌促性腺激素釋放激素，進而抑制排卵；（2）而事后緊急避孕藥則是一種單獨的孕酮素，主要作用是阻礙受精，也就是沒攔住卵子，就要阻止卵子和精子的結合[28]。
避孕藥主要以單一的孕酮素，以及雌激素和孕酮素的復合試劑為主。從化學結構上分析，炔雌醇C3位的酚羥基烷基化成醚后，衍生出了炔雌醇甲醚、炔雌醇環(huán)戊醚等多種炔雌醚類避孕藥物?；诃h(huán)戊烷多氫菲的甾體骨架進行的烷基化和芳基化可以衍生出藥效不一的避孕藥物（圖11）：左炔諾孕酮的A環(huán)修飾為環(huán)己酮，C18的甲基優(yōu)化為乙基；屈螺酮在左炔諾孕酮基礎上，改進D環(huán)的炔和醇為環(huán)戊內酯；去氧孕烯在左炔諾孕酮骨架上，還原掉C3位上的酮羰基，而在C11位上增加了一個端烯；醋酸環(huán)丙孕酮和醋酸烏利司他均在C17位上氧化出乙?；ˋc）和氧乙?；∣Ac），不同的是，后者在C11位衍生出芳胺單元；對比米非司酮和醋酸烏利司他的化學結構，前者C17保持了炔和醇的結構，將端炔改造成了甲基炔單元（圖11）。經過不斷地迭代更新，不同化合物的不同復合配比，最終區(qū)分出了短效避孕藥，長效避孕藥和緊急避孕藥。
8 催產素
催產素（Oxytocin）是一種多肽類激素，由9個氨基酸組成二硫環(huán)肽，其中甲硫氨酸殘基與半胱氨酸以二硫鍵鏈接形成一個六元環(huán)肽（圖12）。
下丘腦視上核和室旁核合成，垂體后葉分泌，以每天2~3 mg的速度轉運至神經垂體釋放。其生理作用：刺激乳腺分泌乳汁，在分娩過程中促進子宮平滑肌收縮，激發(fā)母愛，減少腎上腺酮等壓力激素來降低血壓。它并非女人的專利，男女均可分泌。除了幫助女性分娩和分泌乳汁外，催產素對社交羞澀和自閉癥也有作用：催產素可以幫助社交場合因羞澀而受人冷落的人克服社交羞澀感，但它對本來就很自信的人不起作用[29]。比利時安特衛(wèi)普大學卡羅林·德克勒克研究發(fā)現，催產素只對接觸到“對”的人起作用：當他接觸到較為熟悉的人，催產素將讓他更擅長交際；但如果是陌生人，催產素就沒有任何效果。當心情開朗或有強烈歸屬感時，心臟會分泌催產素，體內組織供氧量大量增加，壓力會得到舒緩。2012年11月，科學家發(fā)現催產素可促使著已婚男士遠離其他對自己有吸引力的女性，這一結果顯示催產素是促進情侶忠誠的“催化劑”[30]。
阿托西班，一種抗早產的多肽類藥物（圖12）。阿托西班可延緩妊娠時間，改善早產兒預后[31]。在阿托西班之前，臨床常用選擇性β 2受體激動劑和硫酸鎂來抑制宮縮，但常出現不良反應；而阿托西班是一種新型的宮縮素受體拮抗劑，用于自發(fā)性早產的治療，不良反應少。藥物學家對催產素這類多肽化合物進行構效分析，設計并合成了系列催產素衍生物，最終發(fā)現了諸如阿托西班這類催產素拮抗劑藥物。從化學結構上分析，在對催產素的二號氨基酸（亮氨酸）的異丙基改造為烷基胺，六元環(huán)肽中的酪氨酸上裸露羥基乙基化，谷氨酰胺的烷基酰胺改造為烷基醇，并脫掉甲硫氨基團酸的氨基，化學結構上的特異性修飾就是打開了調節(jié)催產素這把鎖的鑰匙，讓它變成了拯救生命的基石。
9 結語
生物進化，趨利避險，令我們擁有了喜怒哀樂。多巴胺讓我們嘗到了甜頭，內啡肽讓我們知道了苦盡甘來，偏偏出來個嗎啡，不想吃苦就想甜，破壞了情緒的法則。作為情緒穩(wěn)定劑的血清素，烷基化后就變成了褪黑素，主導神經內分泌免疫調節(jié)。性激素（雌激素和雄激素）來源于膽固醇這類甾體化合物，雄激素通過芳構化轉化為雌激素，雌激素可被應用于避孕。從化學角度來溯源，我們可以看出，多巴胺、血清素、褪黑素的前體來自于天然氨基酸（酪氨酸和色氨酸），內啡肽和催產素都屬于多肽化合物，由多個氨基酸鏈接而成。雖然內啡肽和嗎啡具有同樣的鎮(zhèn)定止痛效果，但是嗎啡并非多肽，屬于生物堿化合物。情緒，是化學與生命的作用關系，它源于生活，歸于化學。
參 考 文 獻
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