1. 電賦能物質(zhì)轉(zhuǎn)化：流動(dòng)電化學(xué)實(shí)現(xiàn)不活潑烯烴氮雜環(huán)丙烷化
含氮化合物具有獨(dú)特的生理活性，其中，氮雜環(huán)丙烷是最簡(jiǎn)單的含氮雜環(huán)，與環(huán)氧乙烷互為電子等排體，是烯烴在人體內(nèi)代謝產(chǎn)物的類似物，具有獨(dú)特生物和藥理活性。例如，將Epothilone B中的環(huán)氧乙烷替換為氮雜環(huán)丙烷后，其對(duì)人類乳腺癌細(xì)胞系SKOV3的抗癌活性顯著提升（IC50由1.27 nM降低至0.01 nM）。此外，氮雜環(huán)丙烷也可以作為中間體合成其他高價(jià)值含氮化合物。這一系列特性吸引了合成化學(xué)家與藥學(xué)家的廣泛關(guān)注?；诖耍錆h大學(xué)雷愛(ài)文、孫志軍、陳宜鴻團(tuán)隊(duì)設(shè)想：開(kāi)發(fā)新的高效、綠色反應(yīng)模式實(shí)現(xiàn)萜烯的氮雜環(huán)丙烷化，并探索這一結(jié)構(gòu)對(duì)萜烯生物活性的影響。
烯烴的氮雜環(huán)丙烷化，可以從廉價(jià)原料烯烴一步構(gòu)建氮雜環(huán)丙烷，是一種理想的合成方式。傳統(tǒng)的氮雜環(huán)丙烷合成通常需要貴金屬催化劑與過(guò)量的氧化劑，或者對(duì)底物進(jìn)行預(yù)活化，同時(shí)還面臨著選擇性難以控制，原子經(jīng)濟(jì)性低等問(wèn)題。隨著近年來(lái)綠色合成理念的興起，電化學(xué)使用電作為能量輸入，實(shí)現(xiàn)了電子作為氧化還原試劑的綠色合成模式。然而目前的電化學(xué)烯烴氮雜環(huán)丙烷化往往受限于富電子烯烴或單取代烯烴，能適用于萜烯等不活潑烯烴的方法仍然有待進(jìn)一步研究。其最大的挑戰(zhàn)在于胺化試劑與烯烴的反應(yīng)性不匹配。
武漢大學(xué)高等研究院雷愛(ài)文教授、陳宜鴻研究員聯(lián)合武漢大學(xué)口腔醫(yī)院孫志軍教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)引入不同電性的官能團(tuán)調(diào)控胺源的氧化還原活性，使胺化試劑與烯烴在電化學(xué)氧化過(guò)程中反應(yīng)性匹配。這一策略可以有效實(shí)現(xiàn)烯烴與胺在陽(yáng)極同時(shí)氧化，通過(guò)氮自由基-烯烴自由基陽(yáng)離子偶聯(lián)的方式實(shí)現(xiàn)烯烴的氮雜環(huán)丙烷化。該方法可以在電化學(xué)流動(dòng)池中實(shí)現(xiàn)各種取代類型的不活潑烯烴的氮雜環(huán)丙烷化，同時(shí)可以兼容萜烯等一系列天然產(chǎn)物及藥物分子，具有兼容性好，可放大等優(yōu)點(diǎn)。最后，該方法得到的氮雜環(huán)丙烷等含氮化合物在肺癌NCI-460及乳腺癌MCF-7細(xì)胞系中展示了一定的細(xì)胞毒性，支持了產(chǎn)物的潛在藥用價(jià)值。
這一成果于7月3日在線發(fā)表于National Science Review《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》上，高等研究院博士后王盛淳、博士研究生王鵬杰和口腔醫(yī)院博士生李樹(shù)勁為共同第一作者，武漢大學(xué)雷愛(ài)文教授、孫志軍教授和陳宜鴻研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目、武漢市自然科學(xué)基金和湖北省博士后創(chuàng)新人才崗位的支持。
論文原文：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad187
2. 仿生B12催化：實(shí)用型萜烯烯丙位氟烷基化
現(xiàn)代含氟藥物已占藥物總數(shù)量的35%左右。將氟原子或含氟基團(tuán)引入到藥物分子中，可以改變藥物分子的結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)性質(zhì)及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，是藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改造的重要途徑之一。萜烯烯丙位精準(zhǔn)氟烷基化反應(yīng)在保留萜烯骨架的同時(shí)可能得到高生理活性的萜烯衍生物，相關(guān)報(bào)道卻寥寥無(wú)幾。雖然近年來(lái)在催化烯丙基氟烷基化反應(yīng)方面取得了少量進(jìn)展，但通常需要較為昂貴的氟烷基化試劑，例如Togni試劑、Umemoto試劑、TMSCF3和含氟磺酰亞胺等。這些模式通常經(jīng)歷碳正離子消除過(guò)程，雙鍵重構(gòu)的位點(diǎn)選擇性難以控制。因此，含有多個(gè)類似烯丙基C-H鍵復(fù)雜分子的精準(zhǔn)氟烷基化仍是一大挑戰(zhàn)。
基于前期工作基礎(chǔ)(Nature Catal., 2022, 5, 642)，雷愛(ài)文教授團(tuán)隊(duì)設(shè)想結(jié)合維生素B12催化的烷基轉(zhuǎn)移與鈷促進(jìn)的氫原子轉(zhuǎn)移過(guò)程來(lái)避免碳正離子消除的路徑，從而實(shí)現(xiàn)烯丙位的精準(zhǔn)氟烷基化。利用親核性的一價(jià)鈷與親電性的氟烷基試劑反應(yīng)產(chǎn)生氟烷基自由基，隨后氟烷基自由基與烯烴反馬氏加成，在鈷肟催化劑的氫原子轉(zhuǎn)移作用下得到烯丙位氟烷基化產(chǎn)物?；阝掚縃AT的選擇性，這一策略對(duì)于多種萜烯都展示出了單一的區(qū)域選擇性。
該策略關(guān)鍵在于利用鈷肟催化劑的鹵素原子轉(zhuǎn)移能力（XAT）和氫原子攫取能力（HAT）來(lái)實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)選擇性的烯丙基氟烷基化反應(yīng)，具有反應(yīng)條件溫和、底物適用性好、安全可靠、操作簡(jiǎn)便、成本低廉、容易規(guī)模放大等優(yōu)點(diǎn)，并且已經(jīng)成功擴(kuò)展到三百克規(guī)模的合成，證明了該方法在工業(yè)中的應(yīng)用潛力。該研究為開(kāi)發(fā)新型含氟藥物提供了一種有效的途徑，同時(shí)也為氟烷基化反應(yīng)在藥物化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用拓展了新的可能性，有望對(duì)制藥行業(yè)產(chǎn)生重要影響。目前，研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步探索該方法得到的含氟化合物的生物活性及藥理活性。
這一成果于7月21日發(fā)表在Nature Synthesis《自然·合成》上，高等研究院博士后王盛淳和博士研究生任德敏為共同第一作者，雷愛(ài)文教授為通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目、武漢市自然科學(xué)基金和湖北省博士后創(chuàng)新人才崗位的支持。同時(shí)得到了上海光源、武漢大學(xué)超算中心、浙江九洲藥業(yè)、清華大學(xué)楊海軍及國(guó)儀量子范瑩瑩等相關(guān)技術(shù)和場(chǎng)地支持，武漢大學(xué)郭勉教授和陸慶全教授提供了建設(shè)性建議。
論文原文：https://www.nature.com/articles/s44160-023-00365-9
據(jù)悉，雷愛(ài)文教授深耕綠色氧化偶聯(lián)十五載，迄今為止發(fā)表論文490余篇，在Nature Chem. (1篇)、Nature Catal. (3篇)、Nature Synth. (3篇)、Nat. Commun. (18篇)、JACS (32篇)、ACIE (48篇)、Chem (2篇)、Chem. Rev.(4篇)、Chem. Soc. Rev.(3篇)、Acc. Chem. Res.(2篇) 等影響因子大于12的雜志上發(fā)表論文130余篇，總被引用超37000余次，H 因子為105。2016-2023年連續(xù)入選Thomson Reuters和Elsevier的全球“高被引科學(xué)家”。
雷愛(ài)文課題組網(wǎng)站：http://aiwenlei.whu.edu.cn/
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